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推動一款創(chuàng)新療法上市是極為困難的事情，美國明星biotech Novocure近期對此或許有了更多感悟。

美國時間6月6日，Novocure公布了TTFields（腫瘤電場治療），針對4期非小細胞肺癌的三期臨床LUNAR的最新研究成果。

【資料圖】

數據顯示，TTFields達到了OS（總生存期）的臨床終點，且在免疫療法的聯合治療中效果更佳，實現了前所未有的8個月的提升。

然而，市場并不買賬。當天，Novocure股價接近腰斬，其中國合作伙伴再鼎醫(yī)藥股價同樣大跌。

為什么一個取得積極結果的臨床研究，卻引起了資本市場的負面反應？根源或許在于兩點：

其一，因為臨床格局的變化，LUNAR研究成功的同時，仍然留下了諸多懸念；其二，此前市場對于這一治療方式賦予了“game changer”的過高預期。

TTFields是一種創(chuàng)新醫(yī)療器械，其通過多種機制施加物理外力以殺死癌細胞。由于健康細胞具有與癌細胞不同的特性（包括分裂速度、形態(tài)和電特性），TTFields不會顯著影響健康細胞。得益于其多機制作用，TTFields在已獲批適應證中作為新增癌癥療法為患者帶來顯著的臨床獲益，并在臨床前模型中與化療、放療、免疫檢查點抑制或PARP抑制劑一起使用時，在實體瘤類型中顯示出增強的效果。

LUNAR研究則是TTFields沖擊肺癌領域的關鍵戰(zhàn)役。只是，該臨床所選取的對照療法，主要為化療，免疫療法群體占比只有31%；而如今隨著PD-1的普及，免疫療法成為非小細胞肺癌的前線治療手段。

換句話說，LUNAR并沒有充分的數據，證明其作為聯用治療方式，優(yōu)于最新的標準療法。這引發(fā)了投資者的擔憂。

不過，這并非是因為企業(yè)“臨床能力”導致的問題。

LUNAR研究開始時間為2016年末，當時美國非小細胞肺癌的標準療法就是化療；直到其臨床開展2年后，免疫療法才開始進入臨床實踐。

很顯然，就當時環(huán)境而言，LUNAR研究的設計并無問題。但即便如此，LUNAR研究依然值得我們深思。

本質上，這是在創(chuàng)新技術大航海時代，治療格局加速演變給藥企臨床帶來了額外挑戰(zhàn)。不僅是Novocure、再鼎醫(yī)藥，包括禮來、康寧杰瑞等國內外藥企也紛紛遭遇這一問題。

這也提醒我們，創(chuàng)新藥研發(fā)加速的時代，擺在所有藥企面前的，可能是一個前所未有的復雜難題。

臨床成功背后的未知數

從臨床結果來看，LUNAR研究無疑是非常成功的。

LUNAR研究達到了OS的臨床終點。如下圖所示，TTFields+標準療法的中位總生存期為13.2個月，而對照組標準療法治療的患者中位總生存期為9.9個月。

雖然腫瘤藥物有諸多臨床替代終點，但唯一的目的是延長患者生存期。近年來，FDA對于OS數據這一“金標準”越來越重視。

因此，能夠達到OS終點，已證明腫TTFields的價值所在。只是，因為臨床治療格局變化，導致LUNAR研究存在懸而未解的問題。

正如上文所說，TTFields的最大看點，是成為標準療法的“增效神器”，即與標準療法聯合使用，為患者帶來更好的治療選擇。

在LUNAR臨床設計中，Novocure和再鼎醫(yī)藥設立了兩大試驗對照組。一組為TTFields聯合免疫檢查點抑制劑對照免疫檢查點抑制劑單獨療法；另一組為TTFields聯合多西他賽對照多西他賽單獨療法。

在多西他賽對照試驗中，雖然入組患者情況符合現實，但數據結果并不算出色。具體來看，實驗組和對照組中，分別有58%的患者接受過免疫治療。最終的臨床數據顯示，實驗組較對照組未能帶來顯著的生存獲益情況。

但TTFields依然擁有潛在預期，因為在免疫檢查點抑制劑的對照試驗中，臨床數據極為出色。可以看到，TTFields的加入，大幅提高了患者的生存獲益情況，實驗組生存期中位數達到18.5個月，而對照組僅有10.8個月。

只是遺憾的是，TTFields聯手免疫療法能夠擁有怎樣的地位，還需要Novocure和再鼎醫(yī)藥進一步推進臨床才能知曉。

其一，LUNAR臨床研究需要進一步檢測入組群體的PD-L1表達量?；谠撗芯拷Y果，TTFields能夠為免疫療法“增效”是已知的，但“增效”結果究竟如何還有待進一步觀察。因為在TTFields+免疫療法與免疫療法單藥治療兩個實驗組中，分別有49%、38%的患者PD-L1表達量是未知的。只有所有患者表達量的公布，TTFields給免疫療法帶來的“增效結果”才能最終知曉。屆時，投資者才能判定TTFields/免疫療法這一搭檔在肺癌，乃至其它癌種的治療順位。

其二，LUNAR臨床研究需要進一步納入免疫治療經治患者。免疫治療是目前延長晚期NSCLC的主要抗腫瘤手段，Lunar研究已經為醫(yī)生釋放了一個強烈的科學信號：TTFields可能成為免疫治療的新搭檔，提高患者生存獲益。

那么，怎樣才能最大化這種全新的局部物理治療方法的療效，讓更多的患者獲益，就需要更精準的患者甄別，尤其是針對免疫療法治療后疾病進展的患者。

總體而言，雖然臨床成功，但因為臨床設計不夠完美，LUNAR臨床研究結果在給人們以希望的同時，又留下了諸多懸念。

這也導致了市場預期差的存在。在LUNAR的完整結果公布前，市場上已經對這一研究給予了充分的期待。2021年4月13日，美國獨立數據監(jiān)察委員會（DMC）在對研究進行中期分析報告審查后，建議研究樣本量減少將近一半并將隨訪時間縮短至12個月，當天Novocure上漲49%，再鼎醫(yī)藥上漲22%；2023年1月，Novocure和再鼎醫(yī)藥共同宣布LUNAR研究達到了主要終點生存期，OS數據在統(tǒng)計學上具有顯著且有臨床意義的改善。當天Novocure上漲68%，再鼎上漲41%。

格林厄姆說“股票市場長期是稱重器，短期是投票機”。兩次重磅利好信息的釋放吊起了投資人的胃口，預期極高；但如今，華爾街投資者們發(fā)現，謎底還需要繼續(xù)等待才能揭曉，難免會有落差，由此造成了兩家公司股價的下跌。

演變的治療格局與挑戰(zhàn)

臨床研究結果引發(fā)資本市場震動，但這卻不是一個藥企臨床能力存在缺陷導致試驗不符合預期的簡單故事。本質上，這是因為治療格局演變而帶來的變故。

把時間拉回到LUNAR研究的起點：2016年11月25日。

在當時，非小細胞癌治療領域標準療法依然是化療，PD-1直到2年后的2018年才被全面獲批作為一線療法。

若Novocure在該節(jié)點將PD-1經治患者作為全面入組對象顯得不切實際。

一方面，免疫療法能否成為一線療法，以及在何時成為一線療法都是未知數；另一方面，在免疫療法登頂之前，一線免疫治療經治的患者數量更是有限。

事后來看，Novocure已經選擇了一個最優(yōu)解：將化療經治患者作為主要入組對象，同時納入部分免疫治療經治患者。

只是，誰都沒有想到，時代變化太快了，而Novocure入組的免疫治療經治患者比例有限，最終遺留了諸多懸念。

在今時今日，我們采用“后視鏡”去苛責當時的臨床設計并無意義，更多的是從教訓中吸取經驗。畢竟，近年來治療格局演變給藥企臨床帶來挑戰(zhàn)的例子已經屢見不鮮。

在海外，包括禮來、EQRx等諸多明星企業(yè)，均出現過這一問題；在國內，同樣有諸多明星藥企受到影響。

最為典型的就是康寧杰瑞。其核心管線PD-L1/CTLA-4雙抗KN046開展的針對肺癌的適應癥，對照組用藥不是免疫治療而是化療，但在實際臨床推進中被動變成了與免疫治療對壘，導致其OS數據難以讀出。

這些例子無一不在告訴我們，在創(chuàng)新藥大航海時代，藥企的臨床設計難度在持續(xù)加大。如果不能做到“與時俱進”甚至“領先時代”，未來上市節(jié)奏發(fā)生變化將會在所難免。

接下來，所有創(chuàng)新藥的開發(fā)過程必須要注意這一問題，包括TTFields也不例外。

每一步都要走對、走穩(wěn)

盡管在資本市場受到了打擊，但TTFields的征程還將繼續(xù)。

不可否認，在肺癌領域，TTFields留下了諸多未知數；但也必須承認，LUNAR研究也帶來了較多積極的信號。

首先，正如上文所說，LUNAR研究已拿出了充分證明其效果的OS數據。如何讓“有效性”體現在更多患者身上，是Novocure、再鼎醫(yī)藥需要去挖掘的答案。

其次，LUNAR研究固然充滿爭議，但并非完全不符合臨床實踐。

即使在美國，由于PD（L）1表達問題，一線依然有30%以化療作為標準療法。在國內，因為治療理念等問題，這一數字或許會更大。

在中國這一臨床路徑更有不同，一方面主要是中國的EGFR突變患者比美國高得多，因此患者通常在一線使用TKI治療，二線治療有更多免疫治療初治患者，另一方面中國免疫治療的滲透率比美國也低不少。因此LUNAR研究在中國的臨床實踐角度，相對更有說服力一些。

接下來，如何基于LUNAR研究，使得TTFields能夠為上述患者群體帶來治療效果提升，是眼下Novocure、再鼎醫(yī)藥的當務之急。

另外，此次臨床數據的公布，進一步證實了TTFields具有對PD-1治療增敏的可能。上文提及，TTFields聯合免疫檢查點抑制劑與免疫檢查點抑制劑單獨療法的對照試驗中，TTFields的加入大幅提高了患者的生存期。

實際上，免疫治療市場的最大贏家默沙東早就注意到了這一點。早在2021年，默沙東就開展了K藥聯合TTFields一線治療非小細胞癌的KeyNote-B36研究。如果這一研究能得出積極的結果，對TTFields無異于將是柳暗花明又一村。此外TTFields聯合免疫/化療一線治療晚期驅動基因陰性NSCLC的LUNAR2研究已經在計劃啟動中，未來這些研究或許可以給出更多答案。

種種結果表面，TTFields依然具有豐富腫瘤綜合治療手段的潛力。未來，TTFields能否牽手更多免疫檢查點抑制劑給患者帶來更好的治療手段，將是Novocure、再鼎醫(yī)藥去探索的方向。

當然，TTFields的未來不局限于肺癌。當前，其探索還包括更多實體瘤，諸如胰腺癌、卵巢癌、胃癌和肝癌等。其中，TTFields針對卵巢癌的臨床數據，也將在下半年讀出。

若該臨床數據優(yōu)異，將基本證實TTFields具有成為“泛癌種”治療手段的潛力。這也將促使Novocure、再鼎醫(yī)藥，加速TTFields在其它實體瘤領域的探索。

只要探索還在繼續(xù)，TTFields未嘗不能夠重拾市場信心。在創(chuàng)新藥研發(fā)世界，反轉是常規(guī)劇情。

正如免疫治療領域的TIGIT靶點一樣。誰能料到，幾經失敗、前景撲朔迷離的TIGIT靶點，如今又會因為羅氏在ASCO公布的肝癌數據讓市場亢奮。

隨著醫(yī)學界對靶點的認知不斷深入，對事實的掌握和結果的展開，一個靶點的未來可能會翻轉很多次，TTFields也會如此。

當然，總的來說，在創(chuàng)新藥大時代，上岸難度只會越來越大。這也要求藥企們，需要不斷適應環(huán)境的變化，每一步都走對、走穩(wěn)。