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骨關(guān)節(jié)炎由什么原因引發(fā)？一般而言，人們會聯(lián)想到關(guān)節(jié)老化、遺傳、損傷、肥胖、過度運動等，通常歸結(jié)為“機械磨損等局部因素”。

但誰也想不到，引發(fā)骨關(guān)節(jié)炎的病因竟然還與腸道健康有關(guān)。日前，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院骨科關(guān)節(jié)外科主任醫(yī)師雷光華團隊和中國科學(xué)院上海藥物研究所教授謝岑團隊共同研究發(fā)現(xiàn)，全身代謝等系統(tǒng)因素是導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎的主因之一，這一研究在世界上首次系統(tǒng)地揭示了腸道菌群引起的代謝紊亂會導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生，提出了骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制新學(xué)說，突破了骨關(guān)節(jié)炎是一種局部因素所致疾病的傳統(tǒng)認(rèn)知，開辟了治療骨關(guān)節(jié)炎的新方向。這一研究成果發(fā)表于《科學(xué)》雜志。

發(fā)病機制不明使治療面臨困境

骨關(guān)節(jié)炎被稱為“不致命的癌癥”，是以關(guān)節(jié)軟骨變性、剝脫及骨質(zhì)增生為主要特征的關(guān)節(jié)退行性疾病。骨關(guān)節(jié)炎常會累及患者的膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)、脊柱和手等部位，導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛、畸形與功能障礙，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。嚴(yán)重者甚至還能顯著升高心血管事件、下肢深靜脈血栓栓塞的發(fā)生率，增加死亡風(fēng)險。

隨著人口老齡化加速，由骨關(guān)節(jié)炎帶來的疾病負(fù)擔(dān)也逐步加劇。世界衛(wèi)生組織及全球疾病負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)庫顯示，截至2021年，全球約6.06億人患有骨關(guān)節(jié)炎，我國約有1.52億骨關(guān)節(jié)炎患者，患病率高達10.8%。近年來，隨著人口老齡化加劇，我國骨關(guān)節(jié)炎患病率逐年攀升。更讓人憂心的是，骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病還呈現(xiàn)出年輕化趨勢。

雷光華表示，“治標(biāo)不治本”是當(dāng)下骨關(guān)節(jié)炎治療面臨的困境。目前，骨關(guān)節(jié)炎無法被完全治愈，也沒有延緩病情進展的藥物可用，治療目標(biāo)主要為緩解疼痛，改善關(guān)節(jié)功能，提高患者生活質(zhì)量。病情嚴(yán)重者，則可以實施人工關(guān)節(jié)置換手術(shù)。

為了突破關(guān)節(jié)炎治療卡點，業(yè)界專家學(xué)者著力于開展骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制與干預(yù)靶點的研究，并基于此開發(fā)安全有效的治療方案。

“2013年開始，我們團隊建立了‘大樣本自然人群隊列——湘雅骨關(guān)節(jié)炎研究’課題項目，目的是揭示骨關(guān)節(jié)炎自然病程、明確疾病患病和發(fā)病負(fù)擔(dān)，進而探明疾病危險因素、識別疾病潛在干預(yù)靶點。”雷光華介紹，“研究隊列納入了湖南省湘西州龍山縣隨機抽樣的25個自然村的50歲及以上社區(qū)居民共4080人，截至目前已進行了10年隨訪。在研究過程中，我們發(fā)現(xiàn)膽汁酸變化與骨關(guān)節(jié)炎有關(guān)，而膽汁酸代謝受腸道調(diào)控。這使得團隊逐漸把研究視角聚焦到腸道菌群失調(diào)方面。”

揭示骨關(guān)節(jié)炎的神秘“操盤手”

雷光華團隊通過對基于湘雅骨關(guān)節(jié)炎研究的大規(guī)模人群數(shù)據(jù)進行分析發(fā)現(xiàn)，骨關(guān)節(jié)炎患者的腸道菌群組成及其關(guān)鍵代謝產(chǎn)物與健康人群存在顯著差異。由此，團隊開展了動物實驗，在實驗中進一步研究證實了這種差異。

雷光華表示，健康的腸道菌群產(chǎn)生的短鏈脂肪酸有助于促進鈣、鎂等對骨骼健康至關(guān)重要的礦物質(zhì)的吸收。而菌群失調(diào)則可能影響這些有益代謝產(chǎn)物的生成，從而損害骨骼健康。

團隊對研究對象的糞便樣本進行了宏基因組檢測，結(jié)果顯示骨關(guān)節(jié)炎患者的腸道菌群出現(xiàn)失調(diào)，主要表現(xiàn)為鮑氏梭菌豐度顯著降低。同時，團隊還發(fā)現(xiàn)骨關(guān)節(jié)炎患者血液膽汁酸代謝異常，具體表現(xiàn)為次級膽汁酸甘氨熊去氧膽酸(GUDCA)的合成減少。

研究團隊在模式動物上進行了驗證。“我們發(fā)現(xiàn)腸道中鮑氏梭菌豐度降低，導(dǎo)致GUDCA的前體熊去氧膽酸(UDCA)這一類膽汁酸代謝異常，引起GUDCA合成減少。而GUDCA減少，抑制了腸道L細(xì)胞分泌胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)。”中南大學(xué)湘雅醫(yī)院骨科關(guān)節(jié)外科教授曾超說。通過幾種條件性敲除鼠動物實驗，也證實了GUDCA的減少，最終會降低GLP-1的水平。

團隊進一步研究發(fā)現(xiàn)，在骨關(guān)節(jié)炎動物模型中，無論采取補充GUDCA，還是敲除介導(dǎo)GUDCA發(fā)揮作用的腸道法尼醇X受體(FXR)、移植鮑氏梭菌，亦或注射GLP-1類似物，都能顯著延緩和減輕軟骨退變。

在細(xì)胞模型中，團隊發(fā)現(xiàn)GLP-1類似物可增加軟骨細(xì)胞的軟骨基質(zhì)合成代謝能力，降低其分解代謝能力。此外，基于大樣本人群的研究也進一步驗證了使用UDCA和GLP-1類似物，與骨關(guān)節(jié)炎患者病情進展風(fēng)險下降存在顯著相關(guān)。

“以上研究結(jié)果表明，GLP-1是‘溝通’腸道和關(guān)節(jié)的重要物質(zhì)。”曾超說。最終團隊發(fā)現(xiàn)鮑氏梭菌可通過引起GUDCA合成增多，進而作用于腸道FXR，促進GLP-1分泌，從而保護關(guān)節(jié)軟骨、發(fā)揮緩解骨關(guān)節(jié)炎的作用。

腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致多種疾病

腸道菌群失調(diào)，除了可以引發(fā)骨關(guān)節(jié)炎外，還能引發(fā)哪些看似與腸道風(fēng)馬牛不相及的疾病？對此，曾超表示，腸道菌群的狀態(tài)也與抑郁癥、糖尿病、肥胖和心血管疾病等多種疾病息息相關(guān)。

雷光華說，腸道內(nèi)的微生物不僅能幫助消化吸收，還在調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)和全身炎癥反應(yīng)中扮演關(guān)鍵角色。當(dāng)腸道菌群失調(diào)時，有害菌可能增多，腸道屏障功能受損，導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)物進入血液循環(huán)，引發(fā)全身低度炎癥。

曾超表示，腸道被稱為人體的“第二大腦”，腸道內(nèi)不僅有大量神經(jīng)元，還能分泌神經(jīng)遞質(zhì)。這些神經(jīng)遞質(zhì)可傳輸?shù)酱竽X，從而影響人體行為。例如，有研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的腸道菌群譜系與健康人存在差異，這些菌群變化可能通過腸—腦軸影響情緒和行為。因此，腸道菌群失調(diào)，可能會導(dǎo)致人體神經(jīng)系統(tǒng)方面的疾病。

在心血管方面，腸道菌群失調(diào)可通過全身炎癥和血管內(nèi)皮損傷等危害心血管健康。曾超說，有研究證明，腸道菌群代謝的三甲胺氧化物與動脈粥樣硬化相關(guān)。還有研究發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化患者腸道中的促炎菌群增多，益生菌減少，這種失調(diào)被認(rèn)為可能加速動脈中斑塊的形成。

“腸道菌群失調(diào)也和代謝性疾病有很大關(guān)聯(lián)。”曾超表示，腸道菌群失調(diào)引發(fā)全身慢性炎癥，可導(dǎo)致胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞損傷，這是肥胖和2型糖尿病的重要誘因。腸道菌群通過調(diào)節(jié)膽汁酸代謝，還會間接影響肝臟和脂肪組織的能量代謝平衡。

曾超說，腸道作為人體最大的免疫器官，集合了身體中70%的免疫細(xì)胞。菌群失衡會導(dǎo)致免疫球蛋白IgA水平下降，增加過敏、自身免疫疾病和感染風(fēng)險。

此外，在泌尿生殖系統(tǒng)中，大腸桿菌等腸道病原菌可通過移位引發(fā)泌尿道感染和細(xì)菌性陰道炎。研究顯示，陰道菌群中乳桿菌減少會導(dǎo)致陰道pH值失衡，增加病原體定植風(fēng)險。