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“研發(fā)黑洞”阿爾茨海默病藥物迎來翻身的關(guān)鍵一戰(zhàn)。

美國當(dāng)?shù)貢r(shí)間6月9日，衛(wèi)材和渤健共同宣布，在美國食品藥品監(jiān)督管理局外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會(huì)上，與會(huì)專家以6：0的投票結(jié)果，支持二者聯(lián)合開發(fā)的阿爾茨海默病抗體療法Lecanemab以3期CLARITY AD研究的積極結(jié)果獲得完全批準(zhǔn)。

(資料圖片)

美國FDA預(yù)計(jì)在今年7月6日對(duì)Lecanemab作出最終裁決。上述投票結(jié)果不影響美國FDA批準(zhǔn)的最終結(jié)果，但將增加Lecanemab完全獲批的可能性。

如果Lecanemab獲得美國FDA的完全批準(zhǔn)，其將成為20年來首個(gè)獲得美國FDA完全批準(zhǔn)的阿爾茨海默病新療法。

就Lecanemab上市的具體情況及目前商業(yè)化進(jìn)展，時(shí)代財(cái)經(jīng)分別聯(lián)系衛(wèi)材、渤健，截至發(fā)稿未獲回復(fù)。

阿爾茨海默病，俗稱早老性癡呆、老年性癡呆，是癡呆癥中最常見的一種類型，也是一種發(fā)病進(jìn)程緩慢、隨時(shí)間的增加而不斷惡化的神經(jīng)退行性疾病。

盡管Lecanemab予以阿爾茨海默病治療新的曙光，但創(chuàng)新藥研發(fā)“九死一生”，對(duì)于阿爾茨海默病這類病因和發(fā)病機(jī)制尚未明了的疾病來說，其相關(guān)治療藥物或是疫苗的研發(fā)難度更大，不確定性也更高。

“在阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制尚不清楚的情況下，藥物研發(fā)是非常艱難的。阿爾茨海默病的發(fā)病可能是多靶點(diǎn)的綜合結(jié)果，但新藥只能作用于一個(gè)靶點(diǎn)，治療效果多數(shù)不好。而很多新藥應(yīng)用于臨床都未得到廣泛認(rèn)可，只有部分病人可能獲益?！睆V東某綜合醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生宋云告訴時(shí)代財(cái)經(jīng)。

近年來，羅氏、禮來制藥、渤健等醫(yī)藥大廠紛紛在阿爾茨海默病藥物的研發(fā)中鎩羽而歸，但面對(duì)目前超過5500萬的癡呆癥人群，及其背后龐大的用藥需求，藥企們從未放棄探索。

新療法或?qū)⒈籉DA完全批準(zhǔn)

Lecanemab由日本衛(wèi)材株式會(huì)社與瑞士公司BioArctic合作研發(fā)，又與美國生物科技公司渤健共同負(fù)責(zé)該產(chǎn)品用于阿爾茨海默病治療的開發(fā)與商業(yè)化。

Lecanemab是一種抗β淀粉樣蛋白單克隆抗體。Aβ蛋白是淀粉樣前體蛋白經(jīng)過裂解后產(chǎn)生的一種代謝物或碎片，在阿爾茨海默病患者大腦中，Aβ蛋白的水平升高會(huì)促使它們從單體聚集成為二聚體和可溶性寡聚體，最終進(jìn)一步聚集成為大腦中的淀粉樣蛋白質(zhì)沉積物，即所謂的“斑塊”。

以往的科學(xué)研究顯示，Aβ蛋白的可溶性寡聚體表現(xiàn)出比單體更強(qiáng)的細(xì)胞毒性。而Lecanemab則通過與它們結(jié)合，可中和并清除具有毒性的可溶性寡聚體。

這也被認(rèn)為有助于減緩阿爾茨海默病患者的神經(jīng)退行性過程，降低患者大腦Aβ蛋白沉積的效果。

基于此，今年1月，Lecanemab獲得美國FDA加速批準(zhǔn)上市，用于治療阿爾茨海默病。這是繼阿杜那單抗后，全球第2款獲批上市的Aβ單抗。

“Lecanemab是針對(duì)和影響這種疾病過程的最新療法，而不是只治療相關(guān)癥狀。”美國FDA藥品評(píng)價(jià)與研究中心主任Billy Dunn博士曾如此評(píng)價(jià)道。

Lecanemab的3期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑組相比，Lecanemab顯著降低了試驗(yàn)主要終點(diǎn)CDR-SB的增加速度。

CDR-SB是阿爾茨海默病相關(guān)試驗(yàn)結(jié)果評(píng)定參照標(biāo)準(zhǔn)，它主要衡量認(rèn)知功能和記憶功能。總分0～18分，分?jǐn)?shù)越高代表患者認(rèn)知功能和日常生活能力越差。

在18個(gè)月的時(shí)間里，接受Lecanemab治療的患者的認(rèn)知能力下降速度比未接受該治療的患者慢27%。

肯塔基大學(xué)Lecanemab臨床研究中心的首席研究員Gregory Jicha表示，CDR-SB接近30%的下降，相當(dāng)于藥物能將患者疾病狀態(tài)減慢約8個(gè)月。

目前，Lecanemab尚未拿到全面上市的許可，且醫(yī)保報(bào)銷受到嚴(yán)格限制。該產(chǎn)品以分子標(biāo)記物為標(biāo)準(zhǔn)獲得加速審批，在美國醫(yī)保中，除非在驗(yàn)證有效性的臨床試驗(yàn)里使用，否則一律不報(bào)銷。

而這一次，外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會(huì)根據(jù)美國FDA所提供的評(píng)估材料再次進(jìn)行討論，結(jié)果極為樂觀。如果Lecanemab最終獲得美國FDA的完全批準(zhǔn)，不僅意味著更廣泛的阿爾茨海默病患者將受益，也給阿爾茨海默病藥物帶來劃時(shí)代的意義。Lecanemab將成為20年來美國FDA完全批準(zhǔn)的首款阿爾茨海默病新療法。

和Lecanemab一樣，禮來制藥的Donanemab也在今年傳出突破性進(jìn)展，繼而成為當(dāng)下最熱門的另一款阿爾茨海默病藥物。

美國當(dāng)?shù)貢r(shí)間5月3日，禮來制藥宣布，其治療阿爾茨海默病的抗體療法Donanemab在3期臨床試驗(yàn)TRAILBLAZER-ALZ 2中達(dá)到主要和所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)。該項(xiàng)目數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，該款藥物顯著減緩了早期阿爾茨海默病患者認(rèn)知和功能的下降。

對(duì)比安慰劑組，在使用Donanemab進(jìn)行治療之后，患者認(rèn)知功能的臨床衰退速度減緩了35%，同時(shí)患者日常生活能力下降速度減緩了40%。此外，有47%的Donanemab受試者在用藥1年后，CDR-SB評(píng)分沒有出現(xiàn)下降的情況。這一項(xiàng)在安慰劑組的比例為29%。

“今年7月，TRAILBLAZER-ALZ 2 研究的完整結(jié)果將在阿爾茨海默病協(xié)會(huì)國際會(huì)議上公布，并同期將于臨床學(xué)術(shù)期刊上進(jìn)行發(fā)表?！倍Y來制藥對(duì)時(shí)代財(cái)經(jīng)表示。

其進(jìn)一步透露，公司將盡快開展全球范圍內(nèi)的遞交工作，并預(yù)計(jì)在2023年第二季度內(nèi)向美國FDA遞交上市申請(qǐng)，并將與美國FDA以及全球其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)合作，推動(dòng)藥物盡快獲批。

大廠頻頻折戟

1906年11月3日，德國醫(yī)生愛羅斯?阿爾茨海默首次將阿爾茨海默病拉入公眾的視野中，此后100多年里，各路學(xué)者、企業(yè)在阿爾茨海默病藥物的研發(fā)中投入巨大的時(shí)間與金錢，試圖找到治療阿爾茨海默病的最優(yōu)解。

但迄今為止，像Lecanemab一樣的成功者寥寥。在阿爾茨海默病藥物賽道，更多的是失敗案例。

“阿爾茨海默病是個(gè)機(jī)制很復(fù)雜的疾病，目前它沒有特效藥。”宋云告訴時(shí)代財(cái)經(jīng)，目前只是按照疾病指南給予藥物治療，如改善循環(huán)、保護(hù)細(xì)胞的藥物以及中藥，但只能延緩疾病進(jìn)展速度，無逆轉(zhuǎn)可能，也無特效藥。

過去十多年，禮來制藥、渤健、羅氏等跨國藥企花費(fèi)數(shù)百億美元，在阿爾茨海默病藥物的研發(fā)上前仆后繼，但壞消息往往多過好消息。

早在2002年，禮來制藥就開始了阿爾茨海默病藥物Solanezumab的研發(fā)，該藥物是一種針對(duì)可溶性Aβ蛋白的單克隆抗體。

歷經(jīng)十年，2012年傳來的卻是Solanezumab3期臨床試驗(yàn)失敗的消息。結(jié)果顯示，Solanezumab未能改善輕度和中度阿爾茨海默病患者的記憶力及認(rèn)知功能。

禮來制藥研發(fā)阿爾茨海默病藥物的腳步并未因此而停歇。2013年，其再次啟動(dòng)了相關(guān)研究，在大腦中已出現(xiàn)Aβ蛋白斑塊但尚未出現(xiàn)癥狀的早期阿爾茨海默病患者身上測試Solanezumab，共1100名患者接受Solanezumab或安慰劑治療4.5年。

然而，今年3月8日，禮來制藥宣布，Solanezumab未能清除或阻止Aβ蛋白斑塊積聚，也沒能減緩阿爾茨海默病早期患者的認(rèn)知能力下降，該臨床試驗(yàn)未能達(dá)到主要終點(diǎn)。

禮來制藥隨即宣布停止Solanezumab的開發(fā)。這項(xiàng)進(jìn)行了20多年的研發(fā)項(xiàng)目最終以失敗告終。

在醫(yī)藥界，這種失敗屢見不鮮。

2022年11月14日，羅氏宣布其在研的阿爾茨海默病藥物甘特尼單抗3臨床研究失敗。研究結(jié)果顯示，兩項(xiàng)3期研究，即GRADUATE 1和GRADUATE 2均沒有達(dá)到減緩臨床衰退的主要終點(diǎn)，且Aβ蛋白的去除水平低于預(yù)期。

禮來制藥和羅氏的遭遇并非孤例。2018年美國藥物生產(chǎn)與研發(fā)協(xié)會(huì)數(shù)據(jù)顯示，2000～2017年，全球累計(jì)在阿爾茨海默病藥物上的研發(fā)投入超過6000億美元，失敗的臨床藥物超過300種，失敗率高達(dá)99.6%。

另據(jù)美國藥品研究與制造商協(xié)會(huì)的報(bào)告數(shù)據(jù)，從1998～2017年，全球有146款阿爾茨海默病藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)“終點(diǎn)”，其中僅4款成功走向市場。2023年1月，在美國FDA宣布Lecanemab獲批后，在美上市的阿爾茨海默病藥物也僅有8款。

即使是已經(jīng)獲批的藥物，在上市之后也面臨重重挑戰(zhàn)。

2021年6月7日，由渤健與衛(wèi)材合作研發(fā)的阿爾茨海默病藥物Aducanumab獲得美國FDA的加速批準(zhǔn)，這是近20年來美國FDA批準(zhǔn)的首款阿爾茨海默病藥物。但由于效果存疑和治療費(fèi)用高昂，Aduhelm的銷售額并沒有達(dá)到預(yù)期。

2022年財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)顯示，Aduhelm的收入為480萬美元，與上一年的300萬美元相比增長60%，但與渤健其他藥物的銷售情況相比仍不理想。

藥物安全性掣肘

在Lecanemab之前，美國FDA批準(zhǔn)的7種藥物均屬于輔助性治療藥物。2003年上市的美金剛屬于興奮性氨基酸受體抑制劑，其余還有四款藥物均為膽堿酯酶抑制劑。

在為數(shù)不多的獲批藥物中，主要是膽堿酯酶抑制劑、NMDA拮抗劑以及對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病泛用的腦代謝改善藥。它們可以達(dá)到改善腦血流量、促進(jìn)腦認(rèn)知功能恢復(fù)的作用，即以緩解癥狀為主，無法延緩或逆轉(zhuǎn)疾病發(fā)展。

即便藥物有突破性進(jìn)展，但對(duì)于患者而言，藥物本身的有效性以及安全性仍是關(guān)鍵問題。1993年獲批的全球第一個(gè)治療性的膽堿酯酶抑制劑藥物他克林，由于毒副作用大，目前已經(jīng)退市。

發(fā)病機(jī)制尚未明確是阿爾茨海默病藥物研發(fā)的主要瓶頸。

“阿爾茨海默病的疾病機(jī)理比較復(fù)雜，因此相關(guān)藥物研發(fā)是非常困難的。而其作為退行性疾病，亦會(huì)伴隨著患病發(fā)病時(shí)間的增加，疾病會(huì)不斷地惡化。因此受患者病情變化的影響，阿爾茨海默病藥物研究的時(shí)間成本、投入成本也是巨大的?！毙滤幯邪l(fā)從業(yè)者周林對(duì)時(shí)代財(cái)經(jīng)表示。

安全性則是阿爾茨海默病研發(fā)受到掣肘的另一主因。藥物的安全性與疾病機(jī)理的復(fù)雜性相輔相成，疾病越復(fù)雜，藥物安全性可能越受到影響。

“藥物本身機(jī)制也是影響安全性的原因之一。比如Aβ蛋白相關(guān)的成像異常是Abeta抗體必然的不良反應(yīng)。”周云告訴時(shí)代財(cái)經(jīng)，安全性要能做到可控，比如不能出現(xiàn)無法處理或?qū)ι眢w造成嚴(yán)重的損傷。

以Lecanemab為例。盡管上述委員會(huì)一致性投票支持阿爾茨海默病新療法，但在安全性方面卻仍有疑問。

在這項(xiàng)研究的隨機(jī)雙盲階段，Lecanemab組接受治療30天內(nèi)患者出現(xiàn)Aβ蛋白相關(guān)的成像異常的比例為21%，安慰劑組為9%。此外，在Lecanemab組也出現(xiàn)了兩例因?yàn)榇竽X出血導(dǎo)致的死亡和一例與潛在腦血管事件和嚴(yán)重ARIA相關(guān)的死亡情況。但由于其它合并癥，以及其它同時(shí)所接受療法的影響，難以確認(rèn)Lecanemab在這些死亡中的確切作用。

因此，在Lecanemab的處方標(biāo)簽和患者用藥指南中均包含高風(fēng)險(xiǎn)患者的使用警告，并建議增加對(duì)像頭痛這類警訊的監(jiān)測和觀察。盡管上述情況并不對(duì)Lecanemab的批準(zhǔn)上市構(gòu)成“致命威脅”，但在美國FDA報(bào)告的問答環(huán)節(jié)，一些小組成員也認(rèn)為該藥物應(yīng)該有嚴(yán)格的標(biāo)簽和使用限制。

全球AD玩家向哪看？

新藥屢敗屢戰(zhàn)，原因在于市場規(guī)模龐大。

近年來，阿爾茨海默病患者數(shù)量持續(xù)升高。根據(jù)2021年9月21日世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《公共衛(wèi)生領(lǐng)域應(yīng)對(duì)癡呆癥全球狀況報(bào)告》，目前有超過5500萬人患有癡呆癥，預(yù)計(jì)到2030年將上升到7800萬人，到2050年時(shí)則將達(dá)到1.39億人。與此同時(shí)，全世界每年診斷出新發(fā)癡呆癥病例為1000萬，即每3.2秒鐘就會(huì)新增一個(gè)病例。

而根據(jù)世界衛(wèi)生組織最新數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，在中國，患老年癡呆癥的人群中，有高達(dá)12.51%的“中年人”，總?cè)藬?shù)約122萬人。

另據(jù)市場情報(bào)公司Mordor Intelligence一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2021年阿爾茨海默病診斷和治療市場價(jià)值69.867億美元，預(yù)計(jì)到2027年將達(dá)到96.3923億美元，預(yù)測期內(nèi)復(fù)合年增長率為5.51%。

沒有藥企愿意放棄阿爾茨海默病藥物這一百億美元的市場。

“正因?yàn)榘柎暮Ｄ「甙l(fā)病率，缺少有效的藥物，因此也有著巨大的市場前景?！彼卧品Q。

周林也對(duì)時(shí)代財(cái)經(jīng)解釋道，醫(yī)療需求是一方面，但另一方面在于各大藥企已經(jīng)在這一方面投入甚多，已經(jīng)有了做阿爾茨海默病藥物的基礎(chǔ)。

智慧芽全球新藥數(shù)據(jù)庫顯示，截至2023年6月12日，在阿爾茨海默病藥物研發(fā)上，共有4302條在研數(shù)據(jù)，其中1625條來自美國，來自中國則為499條，位居第二位，此外，在這有4302條在研數(shù)據(jù)中有1825條已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

阿爾茨海默病藥物廣闊的市場前景也吸引了中國藥企加入研發(fā)競爭，其中包括恒瑞醫(yī)藥、綠谷制藥、東陽光藥、海正藥業(yè)、通化金馬等。

據(jù)國家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)顯示，阿爾茨海默病相關(guān)的在冊登記的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目有148個(gè)，其中超80個(gè)登記在冊的試驗(yàn)項(xiàng)目已經(jīng)完成，另外已有4個(gè)項(xiàng)目主動(dòng)終止，6個(gè)項(xiàng)目主動(dòng)暫停，21個(gè)項(xiàng)目尚未開始招募。

2019年11月2日，國家藥品監(jiān)督管理局有條件批準(zhǔn)了綠谷制藥的甘露特鈉膠囊上市注冊申請(qǐng)，用于治療輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者的認(rèn)知功能。這是我國第一款治療阿爾茨海默病的原創(chuàng)新藥。

事實(shí)上，自GV-971上市以來，該藥物一直爭議不斷，尤其是在作用機(jī)制、試驗(yàn)效果評(píng)估依據(jù)是否充分、藥物作用機(jī)理是否明確等方面。而最近一次有關(guān)GV-971的官方消息是在去年5月13日，綠谷制藥終止了GV-971的國際多中心3期臨床研究。

根據(jù)海正藥業(yè)《關(guān)于上海證券交易所對(duì)公司開發(fā)支出有關(guān)事項(xiàng)問詢函的回復(fù)公告》，2019年第二季度，因美國2期臨床早于國內(nèi)進(jìn)行，為降低阿爾茨海默病類藥物研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、節(jié)省費(fèi)用，公司確認(rèn)終止AD35國內(nèi)研發(fā)。后續(xù)根據(jù)美國2019年下半年臨床進(jìn)度跟蹤，項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)大，終止項(xiàng)目。

另據(jù)智慧芽全球新藥數(shù)據(jù)庫顯示，諾和諾德司美格魯肽等多種糖尿病藥物也在開發(fā)阿爾茨海默病等新適應(yīng)癥。

“葡萄糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)和神經(jīng)穩(wěn)態(tài)、免疫穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)具有相關(guān)性?！比A領(lǐng)醫(yī)藥對(duì)時(shí)代財(cái)經(jīng)表示，“盡管我們還是專注在糖尿病和代謝領(lǐng)域，但我們在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上的研究表明，糖尿病藥物多格列艾汀可以有效遏制糖尿病大鼠隨著年齡增加導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙的疾病進(jìn)程。因此認(rèn)知障礙是我們未來潛在的研究方向?！?/p>

除了小分子化療藥，目前在研的阿爾茨海默病藥物還包括治療性疫苗、預(yù)防性疫苗等。

今年1月26日，生物制藥公司AC Immune宣布了抗Abeta疫苗ACI-24.060的1b/2期ABATE試驗(yàn)的初始中期安全性、耐受性和免疫原性。這款阿爾茨海默病疫苗尚處于早期階段，1b/2期數(shù)據(jù)顯示，抗Abeta疫苗引起了反應(yīng)，使其能夠在試驗(yàn)中提高到更高的劑量。

試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，低劑量ACI-24.060最早可以在第6周引發(fā)抗Abeta抗體反應(yīng)，這一結(jié)果表明，該療法可能有助于預(yù)防或清除大腦中被認(rèn)為會(huì)導(dǎo)致阿爾茨海默病及導(dǎo)致認(rèn)知能力下降的斑塊。但AC Immune預(yù)計(jì)，將在2023年下半年發(fā)布該研究隊(duì)列的更多免疫原性數(shù)據(jù)，直至2024年才能確定ACI-24.060是否真的能有效治療阿爾茨海默病。

“我們很難確定是否能阻斷大腦內(nèi)的斑塊形成，因此阿爾茨海默病治療疫苗是更難研發(fā)的?！敝芰指嬖V時(shí)代財(cái)經(jīng)，這個(gè)疾病的臨床試驗(yàn)周期本身就很長，而在技術(shù)上，這個(gè)試驗(yàn)是希望阻斷Aβ蛋白形成，這個(gè)假設(shè)意味著Aβ蛋白斑塊都不會(huì)形成，就能延緩甚至防止阿爾茨海默病的出現(xiàn)，但這只能說是假設(shè)。而能否通過疫苗阻斷Aβ蛋白形成的不確定性更強(qiáng)。